"Nuestra vacuna española del CSIC desarrolla una respuesta inmunitaria mucho más amplia y duradera"
El virólogo Mariano
Esteban, que desciende de una familia leonesa de Villar de los Barrios,
desarrolla, sin cobrar junto al investigador Juan García Arriaza, la
vacuna CSIC-Biofabri contra la covid-19. Los primeros datos publicados
certifican una eficacia del 100% en modelos animales con 'ratones
humanizados'. El investigador, que ya debería estar jubilado pero quiso
seguir al llegar la pandemia del coronavirus, prevé que los ensayos
clínicos en primavera. "Vamos a por la vacuna", asegura.
ENTREVISTA CIENTÍFICA
A sus 76 años, y sin cobrar por ello,
el virólogo Mariano Esteban lidera el equipo que está desarrollando una
de las tres vacunas contra el SARS-CoV-2 del CSIC. El 13 de enero de
2020 se difundió la secuencia genética del coronavirus y ese mismo día,
Esteban, que ya había decidido reducir su actividad investigadora,
pensó: "Vamos a por la vacuna".
Mariano Esteban nació en Villalón de Campos (Valladolid),
pero parte de su familia es del pueblo ponferradino de Villar de los
Barrios donde veraneaba de pequeño con sus abuelos, Cándido y Casildina.
Nobleza leonesa y cabezonería berciana hacen que en vez de jubilarse
siga en la brecha como investigador ad honorem para conseguir
su objetivo: una vacuna bien española del coronavirus.
En vez de "golf y
comprando el pan y la leche", cuando llegó la pandemia se propuso
seguir adelante con su fármaco prometedor en el que investigaba como explicó en este reportaje de elDiario.es.
Esteban habló con su colega Juan García Arriaza y desde
entonces ambos están inmersos en la carrera contra la covid-19 en el
Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). Su último hito ha sido demostrar en un ensayo con ratones humanizados —modificados genéticamente— que su vacuna tiene una eficacia del 100%.
Los 22 roedores vacunados fueron expuestos a dosis letales del
coronavirus y salieron indemnes. El dato es relevante y les abre el
camino para realizar esta primavera los ensayos con humanos y confirmar
así si su candidato vacunal nos protegerá del SARS-CoV-2 con una
respuesta inmune “más amplia y más duradera”.
Entretanto, Esteban insiste: hay que reducir los contactos
entre personas y vacunar sin descanso. El investigador repite, además,
una idea clave: “No habrá una vacuna ganadora”, sino varias que iremos combinando para lograr una protección mayor.
Desde hace semanas lidiamos con una nueva ola de la
pandemia, hay más contagios y fallecimientos y crece la presión
hospitalaria. ¿Cómo valora la situación epidemiológica?
Estamos en una situación preocupante. El virus está
descontrolado y se extiende por todas las comunidades autónomas. En el
resto de Europa sucede lo mismo. En este contexto, la vacunación es el
remedio más eficaz. En Israel, donde ya se han vacunado dos millones de
personas, el porcentaje de infecciones ha disminuido notablemente, entre
un 40 y un 60%.
“Necesitamos restricciones en los contactos entre personas y en la movilidad, y suministrar las vacunas lo más rápido posible”
Respecto a los confinamientos, tenemos ejemplos como
Vietnam, Singapur o Taiwán donde se está controlando bien la pandemia.
Es decir, hay países que, en ausencia de vacunas, utilizan
procedimientos de control de la expansión del virus.
Es cierto que allí
existen otras formas de vida, pero aquí necesitamos restricciones en los
contactos entre personas y en la movilidad, y suministrar las vacunas
lo más rápido posible. Deberíamos estar vacunando sin descanso.
Recientemente, el experto en salud pública Rafael
Bengoa defendía un confinamiento severo y subrayaba que, aunque ahora
controlamos mejor a nivel clínico a los pacientes de covid-19, tenemos
el reto de lidiar con esta nueva ola y a la vez gestionar ágilmente la
vacunación.
Claro. El problema es que se están acumulando las
infecciones, los hospitales y UCI se saturan y en estos días se está
produciendo una explosión de casos, con lo cual el acceso a los centros
hospitalarios será más complicado. Eso dificultará la atención hacia
patologías distintas a la covid-19 y quizá la propia gestión de la
vacunación.
Por eso tenemos que utilizar todos los recursos disponibles:
centros de salud y profesionales, pero también hospitales privados, el
ejército, distintos grupos de personas que puedan administrar la vacuna…
A nivel científico ha habido una carrera
contrarreloj para desarrollar la vacuna en un tiempo récord, pero la
vacunación va más lenta de lo previsto. ¿Eso genera frustración?
Es impensable que en el ámbito científico estemos utilizando
todos los recursos, tecnologías y esfuerzo personal para conseguir
vacunas, algo que no es fácil, y que una vez que las tenemos no se actúe
rapidísimamente. Sí, es frustrante. Se ha hecho un esfuerzo tremendo
gracias a la implicación a escala global de la comunidad científica, el
sector empresarial, los sistemas sanitarios…
Deberíamos estar terminando
las dosis recibidas y tener un plan estructurado para automatizar los
procesos, con un protocolo claro para todos los hospitales y centros de
salud. Hace falta mucha más planificación.
Los científicos tenemos protocolos que seguimos
escrupulosamente en los experimentos. En la industria sucede igual, hay
protocolos de producción con pasos definidos. Eso es importante para
suministrar las vacunas. Se está realizando un esfuerzo general, pero
faltan protocolos para administrarlas adecuadamente.
Pfizer, Moderna, y ahora CSIC-Biofabri
De momento se están administrando las vacunas de
Pfizer y Moderna, y probablemente la de la Universidad de
Oxford-AstraZeneca será la siguiente en llegar. ¿En qué se diferencian?
Las de Pfizer y Moderna, que se basan en ARN mensajero, son
más semejantes entre sí. Son vacunas muy sencillas, en las que una
molécula está encapsulada en una estructura lipídica, como si fuera una
gota de grasa en cuyo interior están las moléculas de ARN.
Cuando se
administra, esa cubierta facilita que el ARN penetre en el interior de
la célula, se una a los ribosomas y produzca la proteína S del
coronavirus que activa una respuesta inmune. Ya se ha visto en los
ensayos clínicos [con humanos] en fase III que este tipo de vacuna
confiere una protección de más del 90%.
La de la Universidad de Oxford utiliza un vector distinto,
un adenovirus que se aisló del chimpancé.
Este virus, que es de ADN y
tiene incorporado en su material genético el gen S del coronavirus, es
el vehículo que penetra en la célula y libera la molécula de ARN.
Eso
provoca la producción de la proteína S y la activación de la respuesta
inmune, con la consiguiente protección (70-90%) frente a la infección
por SARS-CoV-2.
Hablemos de la vacuna que su grupo de investigación
está desarrollando en el CNB-CSIC. ¿En qué se diferencia de las de
Pfizer, Moderna y la Universidad de Oxford?
Nosotros usamos una estructura más compleja que el ARN de
Pfizer y Moderna y el adenovirus de la Universidad de Oxford. Nuestra
vacuna se basa en un virus muy atenuado, que tiene una cubierta
membranosa alrededor de una estructura proteica y en su interior lleva
una molécula de ADN mayor que la del adenovirus.
En esta molécula hemos
incrustado también el fragmento que va a producir la proteína S del
coronavirus. Como vehículo usamos el virus vaccinia [empleado en la
vacunación contra la viruela]. Estos virus han sido diseñados por la
naturaleza para penetrar fácilmente en células, a diferencia de una
molécula de ARN metida en una partícula de grasa, que no es algo
fisiológico.
Nuestro diseño de vacuna posibilita que la respuesta
inmunitaria en las personas sea mucho más amplia y duradera. Eso se vio
cuando se vacunó a la población contra la viruela y se erradicó la
enfermedad. Los efectos de respuestas innatas y de memoria producidas
por las vacunas con virus atenuados difieren de los asociados a las
respuestas inducidas con las vacunas de Pfizer y Moderna.
Estas, aunque
sean más selectivas, probablemente serán de menor amplitud y
durabilidad. Es la principal diferencia.
Si la respuesta inmune es más potente, ¿puede generar mayores reacciones adversas?
“Ya se ha vacunado a varios millones de personas y las reacciones son mínimas”
Hay mucha experiencia en este sentido. Cualquier vacuna es
una agresión al organismo. Pensemos que un simple pinchazo con un cardo
ya es una agresión que molesta. Cuando te inyectan una vacuna, lo mismo,
el organismo reacciona y produce una pequeña inflamación. Básicamente
es eso.
Hay casos excepcionales en los que algunas personas (del orden
de 1 entre un millón) pueden tener un efecto adverso más serio, pero de
momento vemos que en las vacunas actuales los efectos son muy
llevaderos. Es lo habitual en estos medicamentos. Ya se ha vacunado a
varios millones de personas y las reacciones son mínimas.
En alguna ocasión ha señalado que las vacunas son
unos medicamentos en los que la relación entre riesgos y beneficios es
incluso más favorable que en otros fármacos.
Sí, es algo que está muy demostrado desde que empezó la
vacunación en una época en la que se utilizaban vacunas muy crudas.
Sabemos que nos curan. El riesgo es siempre mínimo y el beneficio,
enorme. Hemos erradicado la viruela y estamos a punto de erradicar la
polio. Y en enfermedades como el sarampión o la hepatitis, las vacunas
han demostrado su eficacia, al igual que frente a otras enfermedades
bacterianas y víricas.
Si son medicamentos más seguros y eficaces que
otros, ¿por qué existen corrientes de opinión y discursos muy contrarios
a las vacunas?
Está en la naturaleza humana. Cuando en 1796 Jenner acude a
la Royal Society de Londres y comunica que ya tiene un ejemplo de
vacunación para inmunizar a una persona contra la viruela, es rechazado.
Él publica su experimento e inmediatamente mucha gente, incluida parte
de la comunidad científica, se lanza contra él.
Incluso aparecen
imágenes caricaturizadas de personas con hocico y otros atributos
vacunos, dando a entender que la vacuna, que se basaba en la viruela
causada por un virus de la vaca, provocaba deformaciones. Siempre hay
grupos anti cualquier cosa, pero claramente las vacunas salvan muchas
vidas.
El horizonte de la vacuna del CSIC
Han publicado en un artículo en la revista Journal of Virology
que su candidato vacunal tiene una eficacia del 100% en ratones, lo que
abre la vía para empezar con los ensayos clínicos en humanos. Con lo
avanzado hasta ahora, ¿cuáles diría que son las ventajas de su vacuna?
“Protege frente a la enfermedad, frente a la letalidad y frente a la replicación del virus”
Sí, acabamos de terminar una fase con ratones susceptibles a
la infección y hemos demostrado que la vacuna protege un 100% frente a
la infección del SARS-CoV-2. Eso es muy importante. Protege frente a la
enfermedad, frente a la letalidad y frente a la replicación del virus.
Además, al ser una vacuna muy estable, puede conservarse y administrarse
en cualquier lugar.
También estamos viendo que confiere una inmunidad
amplia y creemos que más duradera. Otra ventaja es que se podrá combinar
con las vacunas que ya se están administrando a la población. Hemos
demostrado en modelos animales que la combinación de vacunas distintas
tiene efectos protectores más potentes que una vacunación con dos dosis
de la misma vacuna.
¿Qué pasos van a dar en las próximas semanas? ¿Ya están planificados los ensayos clínicos?
De momento estamos completando los ensayos en animales con
macacos y hámsters para presentar un dossier a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios y a la Agencia Europea del
Medicamento y, si cumplimos los requisitos, obtener su aprobación.
A la
vez, la empresa española Biofabri está produciendo los lotes para
empezar los ensayos clínicos en primavera; comenzaremos con la fase 1
con unos 112 voluntarios, para ver los efectos de dosis; después iremos a
la fase 2, con 500, para ver la inmunogenicidad y la seguridad; y si
todo fuera bien pasaremos a la fase 3, ya con 20.000 o 30.000 personas
sanas, para demostrar la eficacia de la vacuna.
“Se podría administrar en España si quedase población por vacunar y también en países de todo el mundo que pudieran necesitarla”
Si se completa el proceso sin incidentes ¿qué sucedería después de las fases clínicas 1, 2 y 3?
Pasaríamos a la fase de producción y a considerar dónde se
podría administrar la vacuna: en España, si quedase población por
vacunar, y también en países de todo el mundo que pudieran necesitarla.
Además, plantearíamos su uso como dosis recuerdo en personas que ya han
sido vacunadas. Por eso debe haber varias vacunas.
No va a haber una
vacuna ganadora -la ganadora es la sociedad-, sino una secuencia de
varias que se irán incorporando poco a poco como fármacos contra el
SARS-CoV-2; ahora se están administrando las primeras disponibles, pero
para inmunizar a más de 7.000 millones de personas se necesitarán varias
vacunas.
¿Cuándo podrían empezar a suministrarse sus dosis? ¿Tienen un horizonte temporal?
El proceso se iniciaría tras demostrar que la vacuna es
segura y eficaz en los ensayos clínicos. Necesitaremos bastante
financiación para la producción. El CSIC está tratando de movilizar el
proceso. Tengamos en cuenta que algunos países han puesto cientos de
millones para producir vacunas a gran escala. A partir de la fase
clínica, los costes aumentan exponencialmente.
En alguna entrevista ha afirmado que, si su vacuna
no llega a tiempo para esta primera fase de vacunación, deben en todo
caso llegar hasta el final para que toda la infraestructura
biotecnológica desarrollada pueda usarse en otras vacunas contra
coronavirus futuros.
Sí. España no puede depender siempre de los demás. Tenemos el conocimiento científico, el know how,
y somos buenos en la parte básica de desarrollo de la vacuna. Hay en
marcha tres prototipos en el CSIC. Además, disponemos de un sistema
sanitario potente para la parte de ensayos clínicos.
¿Qué pasa con la producción? Tenemos buenas empresas para
producir vacunas de uso veterinario, pero no para las de uso humano.
Necesitamos un tejido empresarial capaz de ello y por eso hemos iniciado
colaboraciones, a través del CSIC y el Ministerio de Ciencia e
Innovación, con empresas españolas.
Después hay que mantener esa
logística para actuar con rapidez cuando sea necesario. Ahí el CSIC
juega un papel importante, pues además del conocimiento básico aporta la
traslación de la investigación al sector productivo. Como país, debemos
disponer de las infraestructuras necesarias para llevar a cabo todas
las fases del proceso y estar preparados para actuar frente a epidemias o
pandemias.
Acaba de señalar que no habrá una vacuna ganadora,
sino que secuencialmente se irán incorporando varias y se complementarán
unas a otras. Sin embargo, parte de la ciudadanía se pregunta si no es
mejor esperar a que llegue la mejor antes de vacunarse.
No es así. Claro, las vacunas se pueden mejorar, como todo
en la vida. Pero hay que actuar ya; si se ha demostrado que la vacuna de
Pfizer protege en un 95%, que es mucho, debemos administrarla
inmediatamente. La gente se está muriendo, sería demencial seguir
esperando a que llegue otra mejor. Así que es importante que haya varias
vacunas y que las españolas estén ahí para contribuir al control de la
pandemia.
Por eso seguimos en la brecha unos jubilados. Y muy
satisfechos ¿eh? Mis colegas Luis Enjuanes y Vicente Larraga, y yo
mismo, estamos totalmente volcados en esto. En mi grupo de Poxvirus y
Vacunas del CNB-CSIC hemos creado una plataforma de vacunas y ya hemos
demostrado en modelos animales con ratones y macacos que otros
candidatos vacunales contra ébola, chikungunya y zika protegen entre un
80-100%.
También hemos desarrollado prototipos de vacuna frente a la
malaria, leishmania, la hepatitis C y algunos tumores. Es clave
preservar esa tecnología y seguir avanzando. Para ello necesitamos
también la estabilidad del personal; ahí sí tenemos un problemón.
“Vamos a por la vacuna”
Es llamativo que los tres investigadores que lideran
los tres prototipos de vacunas del CSIC sean jubilados. Antes de que
estallara la pandemia, ¿en qué situación profesional estaba?
Seguía trabajando en vacunas en el CNB-CSIC, pero poco antes
de que empezase la crisis sanitaria había decidido ir reduciendo mi
laboratorio. Al irrumpir el SARS-CoV-2, me doy cuenta de que necesitaré
personal y vuelvo a reclutar a gente con experiencia que había
finalizado sus contratos.
Cuando empieza a hablarse de la situación de
China y el 13 de enero se conoce la secuencia genética del coronavirus,
me digo: “A por ello”. Hablo con mi colega Juan García Arriaza y
decimos: “Vamos a por la vacuna”. Desde entonces mi actividad se ha
multiplicado.
Desde el punto de vista profesional, esta carrera de
la ciencia contra la pandemia es un gran desafío, ¿siente también más
presión que en otras investigaciones previas?
Sin duda, la situación afecta. Estamos viendo que la gente
se muere, eso es tremendo. Me ocurrió algo parecido cuando estuve en
Nueva York y aparecieron en 1981 los primeros casos de infección por
VIH.
A raíz de aquello seguimos trabajando en el desarrollo de vacunas.
Llevamos muchos años investigando en VIH, incluso hemos implementado los
primeros ensayos clínicos de vacuna frente al VIH que generamos en el
CNB-CSIC. Así que el laboratorio ya estaba entrenado. Por eso cuando
apareció el coronavirus decidimos entrar en la lucha contra la covid-19.
Ahora estamos muy comprometidos, cada vez que esperamos los resultados
de un experimento nos ponemos nerviosos, y cuando tenemos una buena
noticia porque todos los animales están protegidos por la vacuna
saltamos de alegría.
“Cuando tenemos una buena noticia porque todos los animales están protegidos por la vacuna saltamos de alegría”
Ese trabajo previo, necesario para dar una respuesta
rápida ahora, refleja la importancia de apoyar la ciencia básica. ¿Cree
que la pandemia está cambiando la percepción de la sociedad y los
poderes públicos respecto a la necesidad de invertir en I+D a largo
plazo?
Si no cambiamos ahora, si no nos damos cuenta de que el
control de esta pandemia lo va a lograr la ciencia, es que estamos
ciegos. Estamos entendiendo al virus y la enfermedad que causa porque
gran parte de la comunidad científica global se ha puesto a trabajar en
ello.
Es la ciencia la que nos sacará del atolladero. El dinero que se
destina a investigación no es nada comparado a las pérdidas en vidas
humanas, económicas, de puestos de trabajo, etc., provocadas por la
pandemia.
El problema es que los políticos van cambiando, mientras que
nosotros somos más estables, yo llevo 50 años investigando en virus.
Pero si la sociedad empuja, porque percibe que la comunidad científica
está trabajando intensamente por controlar la pandemia y otras muchas
enfermedades, los políticos toman nota. El conjunto del país debe
entender que la inversión en ciencia es inversión de futuro.
Volvamos a la actualidad de la pandemia. La
aparición de la cepa de Reino Unido preocupa y genera dudas sobre si esa
variante del virus será más resistente a las vacunas.
Aún no hay certezas. Se está haciendo un seguimiento de esta
y otras variantes; hay experimentos en marcha para ver en modelos
animales (ratón, hámster, hurón, macaco) cuál es su grado de efectividad
en relación con la cepa normal, si simplemente facilita la transmisión
del virus o si además tiene un efecto sobre la enfermedad que incrementa
la patología.
Nosotros queremos ver en qué medida las variantes que
circulan en España son sensibles a los anticuerpos que estamos
produciendo en modelos animales, y también a las vacunas que se
administran a la población.
Varios grupos de investigación están secuenciando miles de
genomas del virus en personas donde aparecen las distintas variantes.
Pero de momento no podemos decir si las nuevas variantes suponen un
problema sanitario global o si solo se diseminan con más facilidad. Lo
sabremos en un par de meses.
Otra incógnita es saber cómo va a evolucionar el
virus en esta nueva fase marcada por las vacunaciones. Hasta ahora ha
evolucionado de forma natural, pero previsiblemente las mutaciones
aumentarán porque el virus buscará la manera de resistir a las vacunas.
Exactamente, eso se denomina ‘presión selectiva’. Cuando en
el laboratorio trabajas con un cultivo de virus, es decir, infectas
células y luego les añades un anticuerpo, generalmente matas el 99% pero
queda un 1% o menos de virus que ha escapado y que, aunque le añadas
más anticuerpos, se hace resistente.
Es lo que sucede en las personas
que están inmunizadas, tienen anticuerpos y un sistema inmune que está
controlando los virus actuales. Pero ¿qué pasa si son reinfectadas, el
virus muta y escapa a esos anticuerpos? Tenemos que estudiarlo.
Los virus son muy inteligentes, tratan de escapar a la
presión inmune y por eso mutan. Puede ser importante combinar vacunas
para estimular distintos tipos de respuesta humoral y celular que se
sumen y generen mayor protección. Es lo que perseguimos con nuestra
vacuna y otras que estamos desarrollando a través de un proyecto con la
fundación La Caixa.
Lo planteamos en mayo, antes de que aparecieran
nuevas cepas del SARS-CoV-2, para desarrollar otras vacunas que sirvan
ante mutaciones de este coronavirus u otros que seguramente aparecerán.
¿Cuánto nos va a durar la inmunidad con las vacunas? ¿Sabemos algo más al respecto?
Hay que esperar. De momento sabemos que hay personas que
durante 8 o 9 meses mantienen los anticuerpos. Un aspecto importante de
nuestra vacuna es que con ella logramos una respuesta fuerte de
anticuerpos y de linfocitos T que, además, genera memoria.
Esta amplitud
de respuesta inmune no parece ser la misma en las vacunas de ARN
mensajero de Pfizer y Moderna, que producen menor reactivación de los
linfocitos T.
Por eso digo que unas vacunas pueden complementar a otras
para luchar contra el virus. Creo que las del CSIC van a tener un uso
amplio, tanto como vacunas independientes como en combinación con otras.
“Creo que las del CSIC van a tener un uso amplio, tanto como vacunas independientes como en combinación con otras”
A raíz de publicar la entrevista a Margarita del
Val, muchas personas plantearon preguntas en las redes sociales. Ella
apuntó que quienes ya han pasado la covid-19 también pueden vacunarse
porque, aunque estén algo protegidas, las vacuna les va a proteger aún
más. Alguien preguntó: si una persona está pasando la covid, ¿debe
vacunarse?
Como no sabemos el grado de inmunidad conferida, la vacuna
da una seguridad mayor. Una persona que haya sido infectada tiene un
nivel determinado de respuesta inmune, ¿hay que vacunarla? Si no tiene
ningún síntoma de la enfermedad, sí, porque la vacuna puede reforzar su
sistema inmune.
Pero a alguien que tenga síntomas, no le haría falta.
Habría que esperar a que lo pasara para vacunarlo. Con síntomas graves,
la vacuna no hace nada.
¿Habrá que vacunar a los niños y niñas?
También se están realizando ensayos clínicos. Serán
vacunados más adelante, seguramente se vacunará a toda la población.
Habrá que ver a partir de qué edad se considera que es conveniente y eso
lo dirán los ensayos clínicos.
Algunas personas también se preguntan si pueden participar en los ensayos clínicos que se realizan para testear las vacunas.
Sí, los ensayos se realizan en hospitales y ellos los
publicitan. Quien cumple los requisitos, en principio puede formar parte
del ensayo. Hay que dar las gracias a todas las personas que
generosamente quieren contribuir a que avancemos en la lucha contra esta
pandemia.
Mónica Lara del Vigo / Agencia SINC
___
Mónica Lara del Vigo es redactora de 'CSIC Cultura Científica'.